Мысль о создании в Тотьме музея местного края впервые возникла в 90-е годы XIX столетия и принадлежала председателю уездной земской управы В.Т. Попову.
Но эта мечта осуществилась лишь через 25 лет. 14 мая 1915 года в городе создается Тотемское отделение Вологодского общества изучения Северного края. В ноябре этого же года в одной из комнат земской библиотеки открывается музейное отделение, послужившее основой будущего краеведческого музея. Дмитрий Александрович Григоров, Иван Михайлович Богданов, Николай Васильевич Ильинский - вот имена людей, стоявших у истоков создания музейного дела вТотьме.
После революции музей стал называться «Тотемским музеем местного значения». За первые пять лет существования музея было собрано 255 предметов. Первыми экпонатами музея были «План города Тотьмы 1781 года», старинный латунный ареометр, для определения плотности соляного раствора, два портрета: И. А. Кускова и Е.П. Кусковой.
Уездный отдел Народного образования предоставил для музея вблизи Тотьмы деревянное здание Пятовской начальной школы. Союз кооперативов выделил средства на приобретение экспонатов. Штат музея был утвержден в количестве трех сотрудников, включая директора. Экспозиция состояла из трех отделов: естественно — исторического, этнографического и археолого-исторического.
В 1923 году музей получает для экспозиций здание бывшего Духовного училища. Здание кирпичное, двухэтажное, построенное в 1898—1901 гг. Первым директором музея был Черницын Николай Александрович (1888-1973гг.), который возглавлял его на протяжении 30 лет. Он внес большой вклад в изучение древнейшей истории края. Им открыто ряд мезолитических и неолитических стоянок, финно-угорских могильников. Собрано большое количество документов и экспонатов, написано несколько краеведческих работ.
Неоценимо велика заслуга перед музеем Феодосия Михайловича Вахрушова (1870-1931), первого художника-оформителя. Написанные им этюды, зарисовки, памятники деревянного зодчества по Тотемскому уезду художник завещал Тотемскому краеведческому музею.
Профессор, этнограф, геолог и краевед Михаил Борисович Едемский в двадцатых годах XX столетия собрал и передал музею богатую коллекцию предметов этнографии. Большую помощь в научно-исследовательской работе оказывал художник и преподаватель бывшего ремесленного училища — Евгений Иванович Праведников. Им были открыты стоянки доисторического человека в крае, эпохи
неолита.
С 1950 по 1954 годы музей возглавлял Величутин Василий Елизарович. Его лекции, беседы, экскурсии, дневники помогают научным сотрудникам знакомиться с историей прошлого нашего края. В этот же период в музее начинается перестройка исторического отдела.
С 1965 по 1982 годы на посту директора музея находилась Е. П. Соломенко, человек преданный и любящий свое дело. Большой вклад в развитие музейного дела в Тотемском крае внесли: Багровников В.Д., Лашин Ф.И., Кузьмин О.В., Жилинская А.Н., Попова О.Ф., Мальцева З.Н., Коптева О.Н., Зайцев СМ., Землякова Т.П., Притчина В.А. Молодое поколение сотрудников Тотемского музейного объединения помнит заслуги своих предшественников.
Структура краеведческого музея традиционна и состоит из трех отделов; отдел природы, исторический и художественный.
Тотьмичи заслуженно гордятся своим краеведческим музеем. Он и сейчас пользуется популярностью далеко за пределами Вологодской области.
В июле 1991 года было образовано Тотемское музейное объединение, которое включает в себя пять музеев в городе и два в районе.
В настоящее время Тотемский краеведческий музей является центром культурной жизни северо-восточных территорий Вологодской области. Новые музеи и экспозиции, интересные экскурсии и творческие мероприятия отвечают требованиям времени и пользуются популярностью у посетителей.